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新一代FGFR4降解剂BB102——肝癌治疗新希望
在4月21日的2026年美国肿瘤年会（AACR）上，伯汇生物首次报道了BB102作为FGFR4降解剂的作用机制及临床前研究结果。
原发性肝癌是全球范围最常见的恶性肿瘤之一，在我国尤其高发，我国每年新发病例数几乎占全球一半，其中85%～90%为肝细胞癌（HCC）。手术切除和肝移植是早期HCC患者获得根治的重要手段，但由于肝癌起病隐匿，仅有不超过30%的患者在确诊时具有手术切除或肝移植的机会；同时，HCC手术切除后的5年复发率高达40%～70%。对于晚期或不可切除的HCC患者，局部治疗（包括消融治疗、介入治疗等）和系统治疗（药物治疗）在延长生存期、提高生存质量方面起到至关重要的作用。
随着PD-1为代表的免疫治疗药物问世，抗血管生成药物联合免疫治疗药物在2020年之后逐渐成为系统治疗的一线标准疗法。相比于索拉非尼，抗血管生成药物联合免疫治疗药物的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）均有显著提高。但对于抗血管生成药物联合免疫治疗药物一线治疗失败进展的患者，目前尚无二线及后线标准疗法可以使用。
成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）是一种酪氨酸激酶受体，它选择性地结合成纤维细胞生长因子19（FGF19），并通过下游MAPK、PI3K/AKT等信号通路刺激细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡。FGFR4基因过表达、突变或其配体FGF19过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用，因此FGFR4也被认为是治疗FGF19/FGFR4依赖型肿瘤的潜在靶点。FGF19过表达在FGFR4正常的转基因小鼠中，有100%小鼠发展成为原发性肝细胞癌。
FGF19/FGFR4信号通路在肿瘤中的作用
自2018年起已有多款FGFR4抑制剂进入临床，成为最为拥挤的创新药赛道之一。早期Blueprint/基石的BLU554、诺华/云顶新耀的FGF401、Incyte的INCB062079等均因为疗效或安全性问题折戟于早期临床，但随着结构设计不断优化，2024年和誉的ABSK-011在ESMO公布了振奋人心的临床数据，在29例既往接受过至少接受过抗血管生成药物联合免疫治疗药物的FGF19过表达晚期HCC患者中，ORR达到44.8%，mPFS达到5.5个月。
据文献报道，肝癌细胞可以在2小时内重新合成新的FGFR4蛋白，第一代FGFR4抑制剂（如BLU554等）通过共价不可逆的结合方式对FGFR4蛋白磷酸化位点进行竞争性抑制，但对于新生成的FGFR4蛋白，则需要始终很高的血药浓度来维持抑制作用。而新一代FGFR4抑制剂BB102共价可逆结合方式抑制FGFR4磷酸化的同时，还能特异地降解肿瘤细胞中靶蛋白，通过双重作用机制更有效地阻断肿瘤生长。
BB102 是通过基于蛋白结构的药物设计开发的, 并通过 SAR 分析和药物化学迭代进行优化。BB102诱导的FGFR4蛋白降解, 在肿瘤细胞系和小鼠异种移植模型的肿瘤中都得到了证实。BB102 明显诱导 FGFR4 过表达 HuH-7、Hep3B 和 SJCRH30 癌细胞系中的 FGFR4 蛋白降解, 而溶酶体自噬抑制剂 Bafilomycin A1 阻断了 FGFR4 蛋白的降解。BB102 仅降解肿瘤组织中FGFR4, 而不能降解肺、肝脏组织中的FGFR4蛋白。 BB102 在携带 HCC 肿瘤异种移植物的小鼠中具有显着的抗肿瘤活性。
Ⅰ期临床数据表明，BB102安全性良好，不良反应程度较轻且可控，并在FGF19过表达的晚期HCC患者中展现出明显的治疗效果。目前BB102 Ⅱ期临床研究由复旦大学附属中山医院和中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）共同牵头，正在全国十余家知名医院同步开展。
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